Thánh Silvestrô kế vị Thánh Miltiades làm giáo hoàng năm 314, sau khi Constantinô đã trả lại tự do cho Kitô giáo bằng sắc lệnh Milanô ít lâu. Có lẽ chính ngài đã rửa tội cho Gustantinô, và đã chữa cho ông khỏi bệnh củi và nhà vua đã dâng cho Đức Silvestrô công trường Latêranô.

Cả một khối truyền thuyết cho ngài là một thầy thuốc, một nhà thần học, một luật gia. Nhưng có lẽ ngài đã không phải như vậy.

Điều chắc chắn là ngài đã cai quản Giáo Hội dưới thời vua Constantino và đã góp phần vào việc xây dựng những đại thánh đường. Cũng vào thời ngài, cuộc ly khai của phái Dônatô và sự sai lầm của phái Atiô đã gây nên nhiều tai hoạ lớn lao cho Giáo Hội. Cộng đồng Nicêa năm 325 dưới thời ngài đã chặn đứng những tai hoạ ấy. Ngài qua đời năm 335 và được mai táng tại nghĩa trang Priscilla, đường Salaria.